Области на действие на изследваните гени:

Невродегенеративни нарушения:

Лекото когнитивно увреждане причинява слабо, но забележимо и измеримо понижаване на когнитивните способности, включително памет и мислене. Хората с леко когнитивно увреждане имат повишен риск от развитие на болест на Алцхаймер или друг вид деменция. Промененото функциониране на специфични биологични зони е свързано с повишен риск от леко когнитивно увреждане, както и с късна поява на болест на Алцхаймер.

Нарушения на настроението:

Нарушенията на настроението са психични разстройства, които се характеризират с повишаване или понижаване на настроението на индивида до степен, която може да пречи на ежедневния живот за продължителен период от време. Специфичните разстройства на настроението включват биполярно, депресивно, тревожно и пост-травматично стресово разстройство.

Пристрастено поведение:

Склонността към пристрастяване може да се прояви при редица разстройства, които се характеризират със сложна етиология и са повлияни както от генетични фактори, така и от фактори на околната среда. Генетиката и областите на пристрастяване включват поведенчески разстройства като нарушения на храненето (склонност към преяждане), търсене на адреналин и поемане на риск. Злоупотребата с различни субстанции включва риск от зависимост към алкохол, никотин, канабис и опиати. Тази област дава информация и за реакцията на психоза при употреба на канабис.

Изследвани гени и влиянието на кодираните протеини

• Липиденметаболизъм

  APOE  E2/E3/E4

  APOE кодира аполипротеин Е – протеин, транспортиращ липиди, функциониращ както в периферната, така и в централната нервна система. Той участва в множество биологични процеси, свързани с развитието и прогресията на болест на Алцхаймер. Два еднонуклеотидни полиморфизма в APOE гена водят до три възможни изоформи. Изоформите засягат структурата и функцията на APOE, включително свързването към липидите, рецепторите и Aβ.

• Възпаление

  CRP rs1205 G>A

  CRP генът кодира С-реактивен протеин – протеин с остра фаза и маркер на възпалението. Нивата му се дължат на повишаване на секрецията на IL-6 от макрофаги и Т-клетки.

  IL-1: IL-1A, IL1-B & IL-1RN

  IL-1 е все по-често смятан за важен компонент на възпалителната каскада. Следователно експресията на IL-1 е ключов елемент в патогенезата на няколко хронични заболявания. Биологичната активност на IL-1 включва двата агониста – IL-1 алфа (IL-1A) и IL-1 бета (IL-1B), специфични IL-1 рецептори и IL-1 рецепторен антагонист (IL-1RN), който е отрицателен регулатор на провъзпалителния отговор. Някои генетични вариации в IL-1A, IL-B и IL-1 RN водят до по-активен възпалителен отговор и са свързани с повишен риск за редица хронични заболявания.

  IL-6 -174 G>C

  Интерлевкин 6 е провъзпалителен цитокин, който играе ключова роля във възпалението и регулира експресията на CRP.

  TNFA -308 G>A

  Тумор некрозисният фактор-а (TNFa) е провъзпалителен цитокин, секретиран както от макрофаги, така и от адипоцити. Доказано е, че променя глюкозната хомеостаза в цялото тяло.

• Метилиране

  MTHFR (MTHFR 677 C>T, MTHFR 1298 A>C)

  Метилен тетрахидрофолат редуктазата, кодирана от гена MTHFR, катализира превръщането на 5,10-метилентетрахидрофолат в 5-метилтетрахидрофолат, който е ко-субстрат за ремеметилиране на хомоцистеин и получаване на метионин. Намалената ензимна активност, дължаща се на полиморфизми, води до увреждане на метаболизма на хомоцистеин и фолатния цикъл, което причинява намалена способност за синтезиране на важни невротрансмитери.

  MTR 2756 A>G

  MTR генът кодира метионин синтаза, която е отговорна за регенерирането на метионин от хомоцистеин, като се използва 5-метилтетрахидрофолат като основен кофактор. Този ензим зависи от метилкобаламина и представлява част от цикъла на биосинтеза и регенерация на S-аденозилметионин.

• Wnt сигнализация (Интегрирана сигнализация)

  GSK3B (GSK3B rs334555 C>G, rs11925868 A>C, rs11927974 G>A)

  GSK3B кодира В-изоформата на гликоген синтаза киназа 3, която се експресира в изобилие в централната нервна система и е замесена в няколко невропсихиатрични разстройства, включително биполярно и голямо депресивно разстройство. Гликоген синтаза киназа 3 представлява важен целеви протеин на няколко антидепресанти, включително литий, и повишеното регулиране на GSK3B е свързано с нарастващ риск от разстройства на настроението.

• Реакция към стрес

  FKBP5 rs1360780 C>T

  FK506 свързващият протеин, кодиран от FKBP5, действа като помощник, който модулира не само активността на глюкокортикоидния рецептор в отговор на стресори, но и множество други клетъчни процеси както в мозъка, така и в периферията. FKBP5 генът се регулира чрез комплексни взаимодействия между стресови фактори от околната среда, генетични варианти на FKBP5 и епигенетични модификации на отговорните за глюкокортикоиди геномни места.

  OXTR rs53576 G>A

  Окситоцинът е пептиден хормон и невропептид, който участва в регулиране на настроението, безпокойството и социалната биология. Той играе роля в социалното обвързване, сексуалното възпроизводство и при двата пола по време и след раждането. Протеинът, кодиран от гена OXTR, принадлежи към семейството на G-протеин свързани рецептори и действа като рецептор за окситоцин. Неговата дейност е медиирана от G протеини, които активират фосфатидилинозитол-калциевата вторична сигнална система.

• Клетъчна сигнализация

  AKT1 rs2494732 T>C

  Серин/треонин протеинкиназата AKT1 е ензим, кодиран от гена AKT1. В развитието на нервната система, AKT1 е медиатор за поддържането на жизнезнено способността на невроните при стимулиране с разстежни фактори.

  ANK3 (ANK3 rs10994336 C>T, ANK3 rs1938526 A>G)

  ANK3 кодира анкирин-3, който играе ключова роля във функционирането на натриевите канали и регулирането на възбуждащата сигнализация. Този ген е свързан със състояния, характеризиращи се с нестабилност на настроението.

  CACNA1C rs1006737 G>A

  Генът CACNA1C принадлежи към семейство гени, които осигуряват инструкции за формиране на калциеви канали. CACNA1C кодира субединица от тип L на калциеви канали, участваща във възбудителната сигнализация в мозъка и свързана със състояния, характеризиращи се с нестабилност на настроението.

• CHRNA3 Аспарагинова киселина 398 Аспаргин (Asp398Asn/D398N)

  CHRNA3 кодира алфа З субединицата на никотиновия ацетилхолинов рецептор. Кодираният протеин е лиганд на йонен канал, който вероятно играе роля в невротрансмисията и освобождаването на невротрансмитери след излагане на стимулант като например никотин.

  CHRNA5 rs16969968 G>A

  CHRNA5 кодира алфа 5 субединицата на никотиновия ацетилхолинов рецептор. Кодираният протеин е лиганд на йонен канал, който вероятно играе роля в невротрансмисията и освобождаването на невротрансмитери след излагане на стимулант като например никотин.

• Допаминергичен път и допаминов отговор

  COMT Val158Met

  COMT, кодиращ ензима катехол-О-метил трансфераза, отговаря за метилиране на катехоламини, като по този начин регулира нивата на допамин предимно в префронталната кора. Генетични вариации в COMT Val158Met определят ензимната функция до голяма степен и са свързани с разлики в нервните процеси, стоящи в основата на когнитивните резултати и разграждането на възбудителни невротрансмитери.

  DRD1 (DRD1 rs4532 T>C, DRD1 -94 G>A)

  DRD1 кодира допаминов рецептор от D1 подтип, който е най-богатият допаминов рецептор в централната нервна система. D1 рецепторите регулират растежа и развитието на невроните, медиират някои поведенчески реакции и модулират медиирани от D2 допаминов рецептор събития. Допамин D1 рецепторът участва в регулирането на освобождаването на допамин в нуклеус акумбенс.

  DRD2 Taq1A/2A

  DRD2 кодира допаминов рецептор от D2 подтип, който е неразделна част от системата за възнаграждение. Генът е свързан със съпътстващи заболявания, свързани с употребата на вещества, както и с поведение на търсене на риск и склонност към преяждане.

  DRD3 Ser9Gly

  DRD3 кодира допаминов рецептор от D3 подтип. Този рецептор е локализиран до лимбичните области на мозъка, които са свързани с когнитивни, емоционални и ендокринни функции.

  DRD4 521 C>T

  DRD4 кодира допаминов рецептор от D4 подтип, който е неразделна част от системата за възнаграждаване. Генът е свързан с предразположение към авантюризъм, уязвимост от зависимост към вещества, както и със синдром на дефицит на вниманието и хиперактивност (ADHD).

  OPRM1 Asn40Asp (118 A>G)

  OPRM1 генът кодира mu опиоид рецептора (MOR), който е основната рецептор за свързване на ендогенни опиоидни пептиди и опиоид аналгетични средства като бета-ендорфин и енкефалини. MOR също има важна роля при злоупотреба към други наркотични вещества като никотин, кокаин и алкохол чрез модулация на допаминовата система.

• Ендоканабиноиден път

  CNR1 rs2023239 A>G

  CNR1 генът кодира единия от общо двата канабиноидни рецептори. Канабиноидите, главно делта-9-тетрахидроканабинол, се свързват с централните канабиноидни рецептори, като имитират ефектите на ендогенно произведените канабиноиди. Генът има роля в модулирането на ендоканабиноидната и допамин-медиираната сигнална система за възнаграждаване.

  FAAH 385 C>A

  Генът FAAH кодира амидна хидролаза на мастната киселина – ензим, който се експресира в мозъка и черния дроб.

• GABA-ергичен сигнален път

  GABRA2 rs279858 A>C

  Генът GABRA2 кодира алфа-2 рецепторната субединица на гама-аминомаслената киселина. GABA е основният инхибиторен невротрансмитер в мозъка на бозайниците и действа в GABA-A рецепторите, които са лиганд хлоридни канали. Проводимостта на хлорида през тези канали може да бъде модулирана от агенти като бензодиазепини, които се свързват с GABA-A рецептора, като стимулирането на инхибиращата GABA-ергична активност води до седация, амнезия и атаксия.

• Невротрофинов сигнален път

  BDNF Val66Met

  Генът BDNF кодира мозъчен невротрофичен фактор. Еднонуклеотидни полиморфизми в BDNF могат да играят ключова роля в генетичните предразположения към тревожност и депресивни разстройства.

• Серотонинергичен сигнален път

  1A HTR1A -1019 C>G

  1A HTR1A генът кодира G протеин-свързан рецептор за 5-хидрокситриптамин (серотонин) и принадлежи към 5-хидрокситриптаминовата рецепторна подгрупа. Серотонинът е ключов участник в редица физиологични процеси и патологични състояния. Инактивирането на този ген води до поведение, съответстващо на повишена тревожност и отговор при стрес и е често асоциирано с генерализирано тревожно разстройство.

  SLC6A4 -rs1042173 G>T

  SLC6A4 генът кодира член 4 от семейството белтъци преносители Solute 6, който е интегрален мембранен протеин, транспортиращ невротрансмитера серотонин от синаптичните пространства към пресинаптичните неврони, прекратявайки действието на серотонина и разграждайки го по натрий зависим начин. Този протеин е прицелен за психомоторни стимуланти като амфетамини и кокаин.